Καινοτόμος ανάπτυξη νέων αντικαρκινικών φαρμάκων με θεραπευτικό στόχο την ογκοπρωτεΐνη MYC.
Ο σκοπός του προτεινομένου επιχειρησιακού ερευνητικού προγράμματος (ΑΚΜΥ), το οποίο υλοποίηθηκε από μία κοινοπραξία επιχειρηματικών και ερευνητικών ομάδων, είναι η ολοκλήρωση της προκλινικής ανάπτυξης του πρώτου ελληνικού αντικαρκινικού φαρμάκου στοχευμένης δράσης με συνοδευτικό βιοδείκτη.
Ειδικότερα, αξιοποίηθηκε η πατενταρισμένη από την ομάδα οδηγός-ένωση AMY22 και μία δεύτερη οδηγός-ένωση, η Myci19, που αναστέλλουν την δράση της γνωστής ογκοπρωτεΐνης MYC, η οποία εμπλέκεται στο 70% όλων των καρκίνων και γενικά θεωρείται ως η «Αχίλλειος πτέρνα» για την καταπολέμησή τους (Dang, 2012; Brown et al., 2011). Με πρωτοβουλία του ιδιωτικού τομέα που εξασφάλισε την σύμπραξη εξειδικευμένων ακαδημαϊκών φορέων, αναζητήθηκαν οι βέλτιστες κύριες ενδείξεις των παραγώγων των ενώσεων Amy22 και Myci19, επιβεβαιώθηκε η αποτελεσματικότητά τους σε σύγκριση με τα «καλύτερα κατά κατηγορία» (best-in-class) αντικαρκινικά φάρμακα και μελετήθηκε η χρήσης της υπερέκφρασης ΜΥC ως συνοδού διαγνωστικού βιοδείκτη. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε αναζήτηση στρατηγικού επενδυτή για την ολοκλήρωση του προκλινικού φακέλου και την μεταφορά σε κλινικές δοκιμές.
Παρακάτω ακολουθεί η περιγραφή των εργασιών που πραγματοποιήθηκαν από την επιστημονική ομάδα του έργου με σκοπό την ολοκλήρωση των παραδοτέων κάθε ενότητας εργασίας. Στα υποβαλλόμενα παραδοτέα περιγράφεται αναλυτικά η μεθοδολογία, τα αποτελέσματα τους καθώς και τα εξαγόμενα συμπεράσματα.
Επιδιωκόμενοι στόχοι
Ο κύριος στόχος της συντονισμένης προσπάθειας του ΑΚΜΥ είναι η επιλογή του βέλτιστου μορίου που θα οδηγήσει σε κλινικές δοκιμές. Στο πλαίσιο αυτό θα επιδιώχθηκε η ανακάλυψη πλεονεκτικών παραγώγων της οδηγού-ενώσεως Amy22 που έχει αποδειχθεί από την ομάδα του ΙΙΒΕΑΑ ότι καταστέλλει την δράση της ογκοπρωτεΐνης MYC in vivo, και της οδηγού-ενώσεως Myci19 που μέχρι στιγμής έχει βρεθεί ότι επιτυγχάνει το ίδιο in vitro. Ως υποψήφια φάρμακα, τα νέα παράγωγα θα εμφανίζουν υψηλή δραστικότητα και ικανοποιητικές φυσικοχημικές/φαρμακολογικές ιδιότητες (βελτιστοποίηση).
Για τον σκοπό αυτό, θα χρησιμοποιηθούν μεθοδολογίες αιχμής μοριακών προσομοιώσεων για την υπολογιστική αξιολόγηση (in silico screening) μεγάλων χημειοθηκών και την εξεύρεση παραγώγων. Τα νέα μόρια που θα προκύψουν θα αξιολογηθούν in vitro με βιοχημικές αναλύσεις και με μεθόδους βιολογίας συστημάτων για τον τρόπο δράσης τους σε πολλές κυτταρικές σειρές διαφόρων τύπων και θα βελτιστοποιηθούν περαιτέρω σε μία ανατροφοδοτούμενη διαδικασία χημικής σύνθεσης→ φαρμακολογικής/τοξικολογικής/σηματοδοτικής αξιολόγησης→σχέσεων δομής-δράσης. Παράλληλα θα εξεταστεί in vitro αν η υπερέκφραση MYC μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης αποτελεσματικότητας της δράσης του μορίου. Η τελική επιλογή μορίων θα πραγματοποιηθεί με προκλινικές μελέτες in vivo χρησιμοποιώντας ποντίκια-μοντέλα ΜΥC-εξαρτημένου καρκίνου.
Σημαντικότητα και καινοτομία
Επειδή η επιβίωση των καρκινικών κυττάρων εξαρτάται από την συνεχή παρουσία μίας ογκογονιδιακής διαταραχής, όπως στην περίπτωση απορρύθμισης του MYC («ογκογονιδιακός εθισμός», Weinstein and Joe, 2008), αυτή η ιδιότητα είναι πιθανότατα η «Αχίλλειος πτέρνα» της πλειονότητας των όγκων (Brown et al., 2011). Συνεπώς, η καταστολή της λειτουργίας του MYC είναι μία ελκυστική και πολλά υποσχόμενη θεραπευτική προσέγγιση. Παρ’ όλα αυτά, η ανάπτυξη αντικαρκινικής αγωγής ευρείας εφαρμογής εναντίον του υπ’ αριθμόν 1 θεραπευτικού στόχου, δηλαδή της MYC πρωτεΐνης, έχει καθυστερήσει πολύ σημαντικά, για τους εξής λόγους:
-
(α) Το γεγονός ότι η πρωτεΐνη MYC ρυθμίζει ένα σχετικά τεράστιο ποσοστό των γονιδίων και συμμετέχει στον πολλαπλασιασμό όλων των φυσιολογικών κυττάρων έδινε στους ερευνητές την εντύπωση, η οποία κατέληξε να γίνει δόγμα, ότι η καταστολή της θα είχε καταστροφικές συνέπειες από ανεπιθύμητες ενέργειες που θα ήταν ίσως βαρύτερες ακόμα και από εκείνες της κλασικής χημειοθεραπείας.
-
(β) Ως μεταγραφικός παράγοντας, η πρωτεΐνη MYC βρίσκεται κυρίως στον πυρήνα του κυττάρου. Συνεπώς, δεν μπορεί να αδρανοποιηθεί με μονοκλωνικά αντισώματα, τα οποία δεν έχουν πρόσβαση στον πυρήνα.
-
(γ) Η πρωτεΐνη MYC διαφέρει από τους συνηθισμένους στόχους μικρών μορίων (φαρμάκων) που συνήθως επιλέγονται να είναι ένζυμα ή κυτταρικοί υποδοχείς (τα μικρά μόρια ανταγωνίζονται τη σύνδεση υποστρώματος με το δραστικό κέντρο ενός ενζύμου ή της σύζευξη μεταξύ υποδοχέα και συνδέτη). Η πρωτεΐνη MYC όμως ανήκει στις εγγενώς ατακτικές πρωτεΐνες (intrinsically disordered) αποκτά συγκεκριμένη δομή μόνο μετά από την σύνδεση με MΑΧ). Συνεπώς, δεν υπάρχει στην MYC εμφανής κοιλότητα πρόσδεσης (binding pocket) όπου θα μπορούσε να συνδεθεί ένα κατασταλτικό μικρό μόριο.
